Assessment of Serotonergic Function by Radioligands and Microdialysis:focus on stress-related behaviour and antidepressant efficacy

Abstract

Serotonine is een chemische stof die betrokken is bij het doorgeven van signalen in de hersenen en speelt o.a. een rol bij het regelen van de gemoedstoestand, zoals in depressie. De meeste antidepressiva zijn erop gericht om serotonine concentraties in het menselijk brein te verhogen, maar deze geneesmiddelen lijken bij een deel van de patiënten niet erg goed te werken. De reden hiervan is niet duidelijk. Daarom is het van belang om te kunnen meten wat er met de signaaloverdracht door serotonine gebeurt onder invloed van stress en na behandeling met antidepressiva. Een methode om dit op een non-invasieve manier te meten is met positron emissie tomografie (PET). De studies die in dit poefschrift worden beschreven betreffen de validatie van radioactief gemerkte chemische stoffen, of PET tracers, die de aanmaak van serotonine ([11C]5-HTP) en de gevoeligheid van 5-HT2A receptoren voor serotonine ([11C]MDL 100907) in de hersenen kunnen meten. De laatstgenoemde stof bleek zeer geschikt. Hiermee hebben we aangetoond dat 5-HT2A receptoren waarschijnlijk geen essentiële rol spelen bij het omgaan met stress (coping style) en de reactie hierop. Daarnaast hebben we gekeken of de effectiviteit van antidepressiva verbeterd kan worden door aan serotonine heropname remmers (SSRIs) een specifieke 5-HT2C receptor blokker toe te voegen. Door deze geneesmiddelcombinatie lijken de niveaus van zowel serotonine als dopamine, een neurotransmitter betrokken bij motivatie, in de hersenen te kunnen worden verhoogd. PET lijkt een veelbelovende methode om serotonine signaaloverdracht te meten. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen of andere onderdelen betrokken bij serotonine signaaloverdracht belangrijk zijn voor stressgerelateerd gedrag. Daarnaast is het van belang om de effecten van antidepressiva op serotonine signaaloverdracht te meten en deze te relateren aan veranderingen in gedrag en gemoedstoestand.Serotonin is a signaling compound, or neurotransmitter, in the brain and is involved in the regulation of mood, e.g. in stress and depression. Most antidepressants increase serotonin concentrations in the human brain, but these therapeutic drugs do not have the desired effect in a large number of patients. The exact cause of this lack of efficacy is not clear. Therefore, it is of great importance to measure what happens with serotonin signaling during stress, in depression, and after treatment with antidepressants. Positron Emission Tomography (PET) is a non-invasive technique which may be employed to answer these questions.The studies described in this thesis concern the validation of radiolabeled substances, or PET tracers, that are capable of measuring serotonin synthesis ([11C]5-HTP) and 5-HT2A receptor binding ([11C]MDL 100907). The latter compound appeared to be suitable. Using this tracer, we showed that 5-HT2A receptors don’t play a crucial role in the reaction of animals to social defeat stress or the development of a certain coping style under baseline conditions.In addition, we investigated if the efficacy of antidepressants can be improved by combining a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) with a 5-HT2C receptor antagonist. This combination proved capable of increasing the levels of both serotonin and dopamine, a neurotransmitter involved in motivation. We conclude that PET can be used to assess various components of serotonin neurotransmission. Future research may be aimed at the validation of additional serotonergic ligands, study of the impact of chronic stress on the serotonergic system and assessment of positive effects of the SSRI/ 5-HTC blocker combination on behavior and mood